角質(zhì)形成細胞的功能和分化

角質(zhì)形成細胞構(gòu)成表皮（皮膚外層）中的大部分細胞。在基底表皮層中發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生角質(zhì)形成細胞的祖細胞。隨著這些細胞的增殖并分化為角質(zhì)形成細胞，它們移至表皮的上層。一旦到達角質(zhì)層（最外層的表皮層），它們就會變成有絲分裂后的死細胞，稱為角質(zhì)細胞。這些角質(zhì)細胞形成堅韌的保護性皮膚外層，并在制造新的角質(zhì)細胞時不斷脫落。

Lifeline?角質(zhì)形成細胞在表皮分化和衰老研究中的作用

從祖細胞分化為成熟分化細胞的過程涉及染色質(zhì)修飾劑（如Polycomb組蛋白（PcG；表觀遺傳沉默子）和Trithorax組蛋白（trxG；表觀遺傳激活劑））的協(xié)同作用。先前的研究表明，PcG抑制轉(zhuǎn)錄可維持表皮祖細胞，而釋放該抑制可刺激分化程序。但是，在此過程中激活trxG的作用尚未得到很好的研究。在2012年的一項研究中，Hopkin等人。開始定義trxG介導的基因調(diào)控如何參與表皮分化。在表皮中，粒頭轉(zhuǎn)錄因子（GRHL3）是分化的重要調(diào)節(jié)劑。

為了確定GRHL3如何介導基因調(diào)控，作者使用了Lifeline?人新生兒表皮角質(zhì)形成細胞（NHEK），并使用鈣在體外對其進行了分化。作者首先證實，與角質(zhì)化細胞膜形成有關的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1（TGM1）是GRHL3的直接靶標。此外，GRHL3對TGM1啟動子的占用增加與H3K4me3標記水平的升高（表明有活性的啟動子）有關，后者由GRHL3表達介導。使用表皮trxG成員的siRNA敲低，作者發(fā)現(xiàn)MLL2以GRHL3依賴性方式調(diào)節(jié)TGM1甲基化。

為了更全面地了解GRHL3和MLL2如何全局調(diào)節(jié)表皮分化，研究人員在NHEKs中GRHL3或MLL2缺失后進行了微陣列分析。最大的重疊是在終末分化基因中，這表明GRHL3和MLL2在終末分化中起作用。利用他們的微陣列數(shù)據(jù)和免疫共沉淀測定法確認結(jié)合，作者鑒定了一組基因，這些基因是GRHL3介導的MLL2結(jié)合的靶標。接下來，為了檢查GRHL3是否可以結(jié)合trxG復合物蛋白，作者使用了免疫共沉淀法來確認GRHL3結(jié)合了trxG復合物的重要成員WDR5。

該小組使用染色質(zhì)免疫沉淀和測序（ChIP-seq），在全基因組水平上檢查了分化的NHEK細胞中GRHL3-WDR5的占有率，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)帶有GRHL3信號的基因也具有WDR5信號，這表明GRHL3 WDR5的募集促進表皮分化。
最后，為了解trxG介導的表皮分化調(diào)控與PcG介導的調(diào)控如何協(xié)同作用，作者在誘導分化后的不同時間點進行了ChIP分析，以檢查GRHL3-MLL2靶標上的H3K4me3和H3K27me3（染色質(zhì)阻遏標記）。有趣的是，他們鑒定了兩組基因：由PcG-trxG共同調(diào)控激活的基因和僅由trxG激活的基因。
總之，這項研究的結(jié)果表明，與PcG蛋白一起，trxG蛋白也是表皮分化的關鍵調(diào)節(jié)因子。這組作者建議，由于分化的改變潛在地導致了多種皮膚病（如牛皮癬）的發(fā)展，因此對這些分化途徑的質(zhì)疑可能會導致新療法的發(fā)展。

鈣調(diào)蛋白樣皮膚蛋白（CLSP）的表達是角質(zhì)形成細胞分化的關鍵調(diào)節(jié)器。在今年的一項研究中，高原和同事研究了CLSP是否在角質(zhì)形成細胞衰老中起作用。通過使用在培養(yǎng)中6-14天分化并經(jīng)歷衰老的Lifeline?NHEK，作者證明了隨著NHEK衰老，CLSP表達隨時間增加。作者接下來通過用H2O2或UV-A / UV-B光處理NHEK來誘導衰老，發(fā)現(xiàn)在這些衰老誘導條件下CLSP表達也增加。為了確定CLSP在衰老過程中的作用，作者在用H2O2或UV-B光誘導衰老后，用重組CLSP處理細胞。有趣的是，在兩種情況下，CLSP處理均可降低衰老，提示CLSP是由細胞誘導的以對抗衰老。盡管作者無法確定CLSP誘導的細胞衰老減少的機制。

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