科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑在用于對抗癌細胞時會引發(fā)強大的免疫反應(yīng)，并且缺乏修復(fù)DNA的能力。

該研究改變了我們對PARP抑制劑如何起作用的理解 – 并建議它們可以與免疫療法一起使用以提高其有效性。臨床試驗已經(jīng)開始評估這種組合。

一些患者從新一代免疫療法中獲益匪淺 – 但通常只有10%到20%的患者會有反應(yīng)，而許多其他患者的癌癥能夠躲避免疫系統(tǒng)。

由Chris Lord教授和Sophie Postal-Vinay博士領(lǐng)導(dǎo)的倫敦癌癥研究所和法國古斯塔夫魯西研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑可以揭示其中一些目前可以逃避免疫細胞檢測的癌癥。

他們的研究發(fā)表在臨床研究雜志上，由英國乳腺癌和英國癌癥研究所資助。

PARP抑制劑如奧拉帕尼阻斷細胞用于修復(fù)其DNA的系統(tǒng)之一。它們旨在攻擊DNA修復(fù)已經(jīng)存在缺陷的腫瘤，特別是具有遺傳性BRCA突變的女性的卵巢癌和乳腺癌。

研究人員研究了從患者身上取得的肺部腫瘤，發(fā)現(xiàn)那些DNA修復(fù)缺陷的患者腫瘤內(nèi)的免疫細胞明顯多于具有功能性DNA修復(fù)系統(tǒng)的患者的腫瘤。這表明DNA修復(fù)突變刺激了針對腫瘤的免疫應(yīng)答。

他們還研究了來自非小細胞肺癌和三陰性乳腺癌的癌細胞，這些癌細胞具有DNA修復(fù)基因(如ERCC1或BRCA)的突變，以評估PARP抑制劑是否可以增加這種免疫反應(yīng)。

當(dāng)具有缺陷修復(fù)系統(tǒng)的癌細胞用PARP抑制劑處理以阻斷其剩余的DNA修復(fù)系統(tǒng)時，它們不再能修復(fù)任何DNA損傷，因此累積越來越多的DNA突變直至它們死亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，用PARP抑制劑處理的癌細胞中DNA損傷的積累引發(fā)了各種分子信號的釋放，這些信號有可能將免疫細胞吸引到腫瘤，這表明用PARP抑制劑治療可以增強對這些癌細胞的免疫應(yīng)答。 。

在一種ERCC1缺陷的癌細胞系中，暴露于PARP抑制劑后激活的50種信號通路中的24種與免疫系統(tǒng)有關(guān)。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑可能被用于治療DNA修復(fù)基因缺陷的肺癌，部分原因是這些新發(fā)現(xiàn)的免疫系統(tǒng)效應(yīng)。通過使用PARP抑制劑和免疫療法，可以進一步增強這種免疫應(yīng)答，從而更有效地殺死癌細胞。

由于30%至50%的非小細胞肺癌患者缺乏ERCC1 DNA修復(fù)系統(tǒng)，這可以開辟一種新的，更有效的方法來治療大部分非小細胞肺癌患者。

研究負責(zé)人倫敦癌癥研究所癌癥基因組學(xué)教授Chris Lord教授說：

“這項研究的結(jié)果大大改變了我們對PARP抑制劑如何發(fā)揮作用的理解。我們現(xiàn)在知道它們不僅通過破壞DNA來殺死腫瘤，還通過吸引免疫細胞來攻擊它們 – 作為一種雙管齊下的攻擊。

“免疫療法是一種真正卓越的癌癥治療方法，但通常僅針對10%至20%的癌癥治療者。發(fā)現(xiàn)腫瘤是免疫治療的一半，所以通過吸引免疫細胞進入腫瘤，PARP抑制劑可以使免疫治療藥物以攻擊為目標(biāo)。“

研究聯(lián)合負責(zé)人Sophie Postel-Vinay博士，法國古斯塔夫魯西的臨床醫(yī)師和腫瘤內(nèi)科醫(yī)師以及倫敦癌癥研究所表示：

“我們的研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑征募免疫細胞在癌細胞的殺傷中提供幫助。這提供了一個理由使用PARP抑制劑一起免疫療法，以進一步刺激DNA修復(fù)缺陷的癌細胞的免疫應(yīng)答和增強治療的治療益處“。

“這將在肺癌，前列腺癌和膀胱癌的臨床試驗中進行評估，該試驗將于今年晚些時候開始?！?/span>

英國癌癥研究中心臨床研究主任Ian Walker博士說：

“這項研究強調(diào)了實驗室研究在幫助我們設(shè)計新臨床試驗中發(fā)揮的重要作用。確定使癌癥藥物更有效的新組合可以為難以治療的癌癥患者開辟許多新的治療選擇，如肺癌。這是一個令人興奮的發(fā)展，我們期待看到PARP抑制劑能否改善這些患者的生存率?！?/span>

乳腺癌現(xiàn)在的研究傳播經(jīng)理Kotryna Temcinaite博士說：“這些是非常有希望的發(fā)現(xiàn)，再次證明了PARP抑制劑在治療多??種癌癥中的重要性。這些藥物不僅會干擾腫瘤細胞修復(fù)DNA的能力，而且這項研究表明它們可能在啟動免疫反應(yīng)，然后可以使用其他治療方法進行開發(fā)。

“激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤是一種令人興奮的方法，開始在乳腺癌中顯示出前景。我們現(xiàn)在期待看到PARP抑制劑和檢查點抑制劑的組合如何在乳腺癌患者的臨床試驗中發(fā)揮作用?！?/span>